Главная Эко Факторы не влияющие на тератогенный эффект препаратов. Тератогенный эффект

Факторы не влияющие на тератогенный эффект препаратов. Тератогенный эффект

В последнее время число детей, рожденных с патологиями развития, неуклонно растет. Это происходит за счет воздействия тератогенных (от греч. teros чудовище, урод) факторов, ведь именно в период внутриутробного развития организм особенно беззащитен. В данном случае многое (хоть и не всегда) зависит от ответственности матери.

Так, герой Гюго Квазимодо был еще в утробе искалечен собственной матерью, туго стягивавшей живот во время беременности, чтобы продать подороже ребенка-урода. То есть понятие "тератогенный фактор" известно людям очень давно.

Этапы уязвимости эмбриона

Степень уязвимости плода во время беременности разнится, врачи выделяют 3 этапа.

Виды тератогенных факторов

Понятие «тератогенез» (возникновение пороков развития) делят на 2 вида - аномалии, возникающие вследствие неблагоприятного влияния окружающей среды и аномалии в результате наследственных болезней. Тем не менее, понятие «тератогенный фактор» относятся только к первому типу. Это химические, биологические и другие факторы, вызывающие врожденные аномалии развития органов и систем.

Классификация тератогенных факторов выглядит следующим образом.

Химические вещества.
Ионизирующее излучение.
Неправильный образ жизни беременной.
Инфекции.

как тератогенный фактор

Каждый фармацевт подтвердит, что любое химическое вещество в больших дозах токсично для организма. Особенно это касается беременных, которым очень тщательно подбирают лекарственную терапию, если она необходима.

Список химических веществ, которые способны повредить плоду, постоянно пополняется, Между тем, нельзя сказать, что любое вещество из этого списка, как тератогенный фактор, обязательно вызовет аномалии развития, хотя некоторые препараты действительно способны увеличивать риск этого явления в 2-3 раза. Точно установлено, что наибольшую опасность представляют препараты в I триместре беременности, а вот их влияние во время II и III триместров до конца не изучено. Достоверно известно только пагубное влияние талидомида, особенно на 34-50 день беременности.

Наибольшую опасность для беременной представляют испарения ртути, толуол, бензол, хлордифенил и его производные. А также следующие группы лекарственных препаратов:

Тетрациклины (антибиотики).
применяемая при судорогах и эпилепсии, а также триметадион.
"Бусульфан" (препарат, назначаемый при лейкозах).
Гормоны андрогенного действия.
"Каптоприл", "Эналаприл" (показаны при гипертонии).
Соединения йода.
"Метотрексат" (оказывает иммуносупрессивное действие).
"Тиамазол"
"Пеницилламин" (используется при аутоиммунных реакциях).
"Изотретиноин" (аналог витамина А).
"Диэтилстильбэстрол" (гормональный препарат).
"Талидомид" (снотворное).
"Циклофосфамид" (противоопухолевый препарат).
"Этретинат" (применяют при кожных заболеваниях).

Так как негативно влиять на плод могут группы препаратов, применяемых при совершенно разных заболеваниях, назначать терапию беременной нужно крайне осторожно. Обязательно ставьте в известность врача, что вы находитесь в положении.

Ионизирующее излучение

К ионизирующему излучению относят УЗИ (правда, врачи давно установили, что ощутимого вреда плоду ультразвук не приносит), флюорографию, рентгеноскопию и другие методы исследований, которые предусматривают использование ионизирующих волн.

Другие примеры тератогенных факторов - это в среду, лечение радиоактивным йодом, лучевая терапия.

Инфекционные агенты и беременность

Так как плацента обладает высокой степенью проницаемости, есть риск выкидыша или внутриутробного заражения плода при ряде заболеваний. Инфицирование в первые 7 недель беременности способно приводить к патологиям плода, которые совместимы с жизнью. Заражение ребенка на более поздних стадиях может привести к развитию инфекции у новорожденного.

Примечательно, что выраженность тяжести проявлений заболевания у беременной и эмбриона могут разниться.

Тератогенный фактор вмещает в себя следующие инфекции:

Также нежелательные последствия для ребенка влечет за собой заражение хламидиями и гнойно-воспалительные процессы, происходящие в организме беременной.

Неправильный образ жизни беременной

Женщины, находящиеся в положении, отвечают за жизнь и здоровье своего ребенка, поэтому должны отказаться от любых алкогольных напитков, курения и даже чрезмерного питья кофе. К тератогенным факторам также относят наркотическую зависимость, пестициды, используемые в сельской промышленности, порошки и чистящие средства.

Важно правильное питание и отказ от вредной, лишенной полезных свойств, пищи. Рацион должен быть построен таким образом, чтобы беременная получила все необходимое для развития плода. Так, дефицит белка приводит к гипотрофии эмбриона. Организм женщины нуждается в таких микроэлементах, как селен, цинк, йод, свинец марганец, фтор. В питании также должно быть достаточное количество кальция и витаминов.

Другие тератогенные факторы

К патологиям плода могут привести сахарный диабет, эндемический зоб, фенилкетонурия и опухоли, которые стимулируют выработку андрогенных гормонов. Также врачи считают, что для плода опасно перегревание, нехватка фолиевой кислоты.

Тератогенными называются факторы, перечисленные выше. В это понятие входит все, что способно нарушить нормальное развитие плода и привести к его аномалиям. Увы, таких факторов очень много, поэтому женщине во время беременности крайне важно следить за своим здоровьем и питанием.

Тератогены (от греч. Τέρατος - урод, чудовище, урод) - химические, физические и биологические факторы (например: ионизирующее излучение, некоторые лекарственные препараты, яды, вирусы) способны нарушать процессы эмбриогенеза, что приводит к возникновению аномалий развития. Механизм возникновения пороков развития называется тератогенезом.

К веществам, которые обладают тератогенным действием, относят алкоголь, никотин, наркотики, стрептомицин, тетрациклин, антагонисты фолиевой кислоты. Тератогенный эффект могут вызвать возбудители инфекционных заболеваний (простой герпес, вирусный гепатит, грипп, краснуха, ветрянка, токсоплазмоз, вирусы Коксаки, цитомегаловирус и др.).

В возникновении уродства имеет значение как действие (природа) тератогенного фактора, так и видовые, индивидуальные, возрастные и другие особенности каждого организма, на который подействовал тератогенный фактор. Один и тот же недостаток можно вызвать действием различных факторов и, наоборот, различные пороки развития возникают при действии одного и того же фактора.

На разных стадиях развития зародыш имеет неодинаковую чувствительность к повреждающему фактору среды. Периоды наибольшей чувствительности к тем или другим факторам получили название "критические периоды развития". Так, у человека такими периодами являются прогенез (гаметогенез), оплодотворение, имплантация (конец 1 - го и начало 2 - й недели внутриутробного развития), плацентация (у человека 3 - 6-й неделе беременности), гисто - и органогенез (3 - 4 -й месяц эмбриогенеза), роды.

К механическим факторам относят давление, сотрясения, механическую травму и др.

Среди физических факторов наибольшее значение имеют различные виды радиации, особенно проникающей, гипо - и гипертермия. Ионизирующее излучение (один из самых тяжелых за эффектом тератогенов) в различных дозах вызывает различной степени нарушения развития и различные формы уродства. Ионизирующее излучение даже в малых дозах, не вызывая патологических сдвигов в организме, вызывает мутагенный эффект на половые клетки. К уродливости приводит воздействие высокой температуры.

Значительным разнообразием характеризуются химические тератогены . Это могут быть случайные бытовые отравления и алкоголизм, хронические производственные отравления, лекарственные вещества.

К биологическим тератогенам относятся бактериальные токсины, вирусы, факторы иммунологической несовместимости. Например, вирус краснухи, гриппа, дифтерийный токсин. Особую заботу вызывают теперь употребление алкоголя, курение, злоупотребление лекарствами или наркотиками, которые негативно влияют на внутриутробное или постнатальное развитие.

Алкоголь - частый тератоген, а злоупотребление алкоголем во время беременности - частая причина химического индуцированного тератогенеза. Он непосредственная причина каждой 10- й эмбриональной патологии. С 10 умственно неполноценных детей пятеро рождается от родителей-алкоголиков. Чрезвычайно широкий спектр аномалий проявляется у детей, рожденных матерями, которые злоупотребляли алкоголем: пороки развития сердца, почек, половых органов, кожи, скелета и суставов, анэнцефалии, гидроцефалии, микроцефалии, челюстно - лицевой аномалии.

90. Критические(тератогенные) периоды развития у человека (П.Г. Светлому)

С конца XIX в. существует представление о наличии в онтогенетическом развитии периодов наибольшей чувствительности к повреждающему действию разнообразных факторов. Эти периоды получили название критические, а повреждающие факторы (включают лекарственные средства, наркотики и многие другие вещества) - тератогенные.

Некоторые ученые полагают, что наиболее чувствительными к самым разнообразным внешним воздействиям являются периоды развития, характеризующиеся активным клеточным делением или интенсивно идущими процессами дифференциации. П. Г. Светлов, в середине XX столетия внесший большой вклад в разработку проблемы, считал, что критические периоды совпадают с моментом детерминации, который определяет конец одной и начало другой, новой цепи процессов дифференциации, т.е. с моментом переключения направления развития. По его мнению, в это время имеет место снижение регуляционной способности. Критические периоды не рассматривают как наиболее чувствительные к факторам среды вообще, т.е. независимо от механизма их действия. Вместе с тем установлено, что в некоторые моменты развития зародыши чувствительны к ряду внешних факторов, причем реакция их на разные воздействия бывает однотипной.

П.Г.Светлов установил два критических периода в развитии плацентарных млекопитающих. Первый из них совпадает с процессом имплантации зародыша, второй - с формированием плаценты. Имплантация приходится на первую фазу гаструляции, у человека - на конец 1-й - начало 2-й недели. Второй критический период продолжается с 3-й по 8-ю неделю. В это время идут процессы нейруляции и начальные этапы органогенеза.

Однако этими двумя периодами не исчерпывается проблема критических периодов. В процессе закладки каждого органа также существуют особо чувствительные периоды, когда воздействие неблагоприятных факторов среды может вызвать, то или иное отклонение в его развитии (то есть аномалию). В критические периоды зародыш или плод становится высоко реактивным и лабильным по отношению к действию внешних факторов. Аномалии развития возникают при этом в силу того, что борьба организма с разрушительными процессами (то есть, регуляторная функция органов и систем плода) в эти периоды может быть ослаблена. Непосредственной причиной аномалии может послужить либо остановка развития той или иной системы организма в критический период, либо нарушение координации в скорости компенсаторных ответных реакций систем развивающегося плода. Чем на более ранней стадии своего развития находится эмбрион, тем его ответная реакция на действие патогенного фактора более отличается от реакции систем взрослого организма.

В онтогенезе человека к критическим периодам относят:

1.оплодотворение;

2.имплантацию (7-8-е сутки эмбриогенеза);

Развитие осевого комплекса зачатков органов и плацентацию (3-8-я недели);

Развитие головного мозга (15-20-я недели);

Формирование основных систем организма, в том числе половой (20-24-я недели);

Рождение;

Период до 1 года;

Половое созревание (11-16 лет).

К наиболее частым факторам, нарушающим нормальный эмбриогенез, принадлежат: перезревание женской половой клетки, нарушения обмена вещества у матери, гипоксия, содержание в крови матери токсических веществ (например, лекарственных препаратов, наркотических веществ, никотина, алкоголя и др.), инфекция, особенно вирусная. Для развития теплокровных животных и человека большое значение имеет температура тела. Длительное перегревание организма матери приводит к аномалиям развития плода. Рентгеновское облучение опасно в связи с возможными мутациями, так как клетки эмбриональных зачатков особенно чувствительны к радиации

91.Пороки развития. Классификация (наследственные, экзогенные, мультифакториальные)

Врожденными пороками развития называют такие структурные нарушения, которые возникают в пренатальном онтогенезе, проявляются сразу или через некоторое время после рождения и вызывают нарушение функции органа. Последнее отличает врожденные пороки развития органов от аномалий, при которых нарушения функции обычно не встречаются. Поскольку врожденные пороки развития являются причиной примерно 20% смертей в неонатальном периоде, а также занимают значительное место в практике акушерства и гинекологии, медицинской генетики, детской хирургии и ортопедии, патологической анатомии, то знание вопросов профилактики, этиологии, патогенеза, лечения и прогноза врожденных пороков развития имеют большое значение.

версия для печати

Лекарственные средства во время беременности следует назначать только в случае явной необходимости. При этом необходимо учитывать следующее:- Любое лекарственное средство, применяемое беременной, даже для местного применения, не может считаться абсолютно безопасным для плода;

– Назначать лекарственное средство беременной можно лишь в том случае, если возможная польза от применяемого препарата заведомо превышает возможный вред, который может быть нанесен матери и/или плоду;

– Влияние лекарственных средств на организм беременной женщины и плода могут быть различны;

– Некоторые лекарственные средства способны оказывать отсроченное вредное влияние на организм ребенка. Так, например, если мать принимала в первом триместре беременности синтетический аналог женских половых гормонов диэтилстильбэстрол, то у девочек в возрасте 15-19 лет риск развития аденокарциономы (рака) матки значительно повышен;

– Назначение лекарственных средств беременным должно производиться под контролем фармакокинетики (особенностей распределения препарата в организме), и в случае необходимости доза и способ введения препарата должны корректироваться;

– Продолжительность действия лекарственного средства на организм плода во многих случаях значительно больше, чем на организм матери, что связано с более медленной скоростью их инактивации (разрушения) в организме плода.

Также необходимо помнить, что назначение женщинам детородного возраста лекарственных препаратов, обладающих выраженным тератогенным (способностью вызывать нарушения внутриутробного развития плода, приводящие к аномалиям развития) и эмбриотоксическим (свойством при попадании в организм матери вызывать гибель или патологические изменения зародыша) действием, должно проводиться только в случае крайней необходимости и на фоне полноценной контрацепции.

По способности оказывать эмбриотоксическое и тератогенное действие лекарственные средства делятся на 3 группы.

I группа. Лекарственные средства с высоким риском развития тератогенного и эмбриотоксического действия.

Назначение или применение этой группы лекарственных средств во время беременности требует ее прерывания.

– Иммунодепрессанты (например, азатиоприн). Эти препараты действуют не только на эмбрион, но и на женские (до 612 мес.) и мужские (до 3 мес.) половые клетки до периода зачатия, т.е. если азотиоприм был назначен небеременной женщине детородного возраста, то риск повреждающего действия на плод в случае беременности сохраняется в течение 1 года от момента окончания приема препарата.

– Противогрибковые антибиотики.

– Цитостатики (метотрексат; винкристин; фторурацил; циклофосфан) вызывают нарушение обмена . Назначенные в ранние сроки беременности, они вызывают гибель эмбриона, а в поздние сроки беременности – вызывают деформации лицевой части черепа и нарушают его окостенение.

– Противоопухолевые антибиотики (например, рубомицин ).

IIгруппа. Лекарственные средства, применение которых в первые 3-10 недель беременности в значительных процентах случаев может вызвать гибель эмбриона и/или самопроизвольный выкидыш.

– Нейролептики.

– Препараты лития.

– Антипаркинсонические препараты, обладающие центральным М-холиноблокирующим действием.

– Противосудорожные препараты (дифенин; карбамазепин).

– Нестероидные противовоспалительные средства.

– Антикоагулянты непрямого действия (неодикумарин; синкумар и др.).

– Антидиабетические препараты для приема внутрь.

– Глкжокортикостероиды.

– Препараты для лечения забрлеваний щитовидной железы (мерказолил, йодиды).

– Антибиотики (аминогликозиды, тетрациклины. рифампицин).

– Противомалярийные лекарственные средства (плаквенил, хингамин, припараты хинина).

– Алкоголь.

IIIгруппа. Лекарственные средства умеренного риска.

– Тришклические антидепрессанты.

Транквилизаторы -карбаминовые эфиры пропандиола (мепробамат).

– Антипарксинсонические препараты – производные левопы.

– Препараты, содержащие женские половые гормоны – эстрогены.

– Сульфаниламиды (в том числе и бисептол).

– Препарат для лечения протозойных инфекций – метронидазол.

Лекарственные средства для наркоза. Эфир для наркоза, азота закись легко проникают через плаценту и могут вызвать угнетение дыхания плода. Их назначение для обезболивания родов и кесарева сечения не рационально. Для этой цели желательно использовать предион (см. стр, 42), который медленно проходит через плаценту и быстро метаболизируется (разрушается) организмом плода.

Снотворные средства. Барбитураты быстро проникают через плаценту. Возможно угнетение дыхательного центра. При этом их концентрация в центральной нервной системе плода выше, чем у матери. Их применение, особенно в последние недели беременности, нерационально. Беременным в качестве снотворных средств может назначаться в умеренных дозах седуксен. Однако в последние недели беременности прием седуксена следует прекратить, поскольку препарат (и другие транквилизаторы – производные бензодиазепина), также как и барбитураты, может вызвать угнетение дыхательного центра плода.

Нейролептики. Аминазин ранее широко применяли для лечения (рвота), так как он не обладает тератогенным действием (способностью вызывать нарушения внутриутробного развития плода, приводящие к аномалиям развития). Однако препарат может вызвать ретинопатию (невоспалительное поражение сетчатки глаза) и оказать гепатотоксическое (повреждающее ткани печени) действие.

Противосудорожные препараты. Назначение дифенина беременным приблизительно в 10% случаев вызывает нарушения внутриутробного развития плода, проявляющиеся в нарушении строения лицевого нерва, аномалиях развития сердца и половых органов, отсутствии ногтей и т.д. Назначение дифенина не целесообразно. Однако, ввиду того, что отказаться при соответствующих показаниях от применения противоэпилептических средств практически не реально, менее опасным является применение фенобарбитала, бензобамила, бензонала, гексамедина или клоназепама. Вместе с тем следует помнить, что эти препараты могут вызвать коагулопатию (вид нарушения свертываемости крови) у новорожденных. Для ее профилактики назначают витамин К.

Наркотические анальгетики, например, морфин, легко проникают через плаценту, накапливаются в центральной нервной системе плода и могут вызвать угнетение его дыхательного центра. После родов это может вызвать «синдром отмены» (ухудшение самочувствия после резкого прекращения приема лекарственного средства) у новорожденного, его заторможенность, вялость. Назначение этой группы препаратов беременным нежелательно.

Ненаркотические анальгетики и нестероидные противовоспалительные средства. Эту группу препаратов беременным следует назначать с осторожностью, кратковременно и в малых дозах. На фоне их применения в поздние сроки беременности возможно перекашивание беременности (ввиду угнетения синтеза простагландинов) и, как следствие этого, ослабления родовой деятельности; кровотечения; развитие легочной (повышения давления в легочной артерии) ввиду преждевременного закрытия баталлова протока у плода. Особенно опасны в этом плане индометацин и ортофен. К относительно безопасным препаратам можно отнести парацетамол (0.20,3 г) и ацетилсалициловую кислоту в малых дозах.

Симпатолитики. Резерпин может вызвать бронхорею (обильное выделение слизистого секрета бронхов), брадикардию (урежение пульса) плода. Новорожденные плохо сосут, наблюдается заложенность носа, склонность к гипотермии (понижению температуры тела). Однако резерпин в дозе менее 0,5 мг/кг через плаценту не проникает. Возможно его назначение в качестве антигипертензивного (понижающего артериальное давление) средства для лечения артериальной гипертензии (подъема артериального давления) у беременных (в дозе менее 0,5 мг/кг).

Антигипертензивные средства. Лечение артериальной гипертензии у беременных, как правило, начинают при подъеме диастолического («нижнего») артериального давления в положении сидя выше 90 мм рт. ст. Кроме препаратов резерпина (см. выше) возможно использовать малые дозы клофелина, метилдофу, бетаадреноблокаторы, лучше избирательные, т.к. неизбирательные бетаблокаторы, например, пропранолол, могут вызвать повышение тонуса матки, снижение сердечного выброса, гипотрофию (недостаточное питание тканей) плаценты и плода. Кроме того, пропранолол, проходя в неизмененном виде через плаценту может вызвать у плода брадикардию (урежение пульса), гипоксию (нехватку кислорода), гипогликемию (пониженное содержание сахара в крови), гипербилирубинемию (повышеное содержания билирубина /желчного пигмента/ в крови) и т.д.

Внутримышечное введение сульфата магния в качестве антигипертензивного (понижающего артериальное давление) средства беременным перед родами может вызвать у новорожденного нервномышечную блокаду и летаргическое состояние.

Мочегонные средства. Тиазидные диуретики могут вызвать тромбоцитопению(уменьшение числа тромбоцитов в крови) и нарушения электролитного (ионного) баланса у беременной.

Пероральные гормональные контрацептивные средства. Эта группа препаратов обладает тератогенным действием (способностью вызывать нарушения внутриутробного развития плода, приводящие к аномалиям развития) и может вызвать у плода развитие синдрома VACTERL: нарушение развития головного мозга, сердца, пищевода, трахеи, почек, прямой кишки и конечностей.

Противорвотные лекарственные средства. Как правило, тошнота и рвота являются одним из классических симптомов беременности. Обычно это не требует медикаментозного лечения. Лишь в тех случаях, когда развивается дегидратация (обезвоживание организма), потеря веса, метаболический ацидоз (закисление крови при нарушении обмена веществ), беременным назначают пиридоксин (вит.Вб) – 50100 мг/сут. часто в комбинации с антигистаминным препаратом – блокатором Hiгистаминовых рецепторов дипразином – 1025 мг/сут. -или противорвотным препаратом метоклопрамидом – 10 мг внутримышечно или 5 мг внутривенно каждые 6 часов. Последний препарат используют, как правило, при неукротимой рвоте и лишь в поздние сроки беременности.

Витамины. Тератогенное действие (способность вызывать нарушения внутриутробного развития плода, приводящие к аномалиям развития) оказывают гипо или гипервитаминозы (пониженное или чрезмерное поступление витаминов в организм).

Гиповитаминоз А вызывает расщепление твердого неба и анэнцефалию (полное или почти полное отсутствие головного мозга).

Гиповитаминоз Вз вызывает аномалию развития конечностей, расщепление твердого неба.

Гиповитаминоз С приводит к прерыванию беременности.

Гиповитаминоз Е приводит к нарушению развития и гибели эмбриона.

Недостаточность в организме фолиевой кислоты вызывает пороки развития сердечнососудистой системы и органов зрения.

Гипервитаминоз С вызывает резкое снижение проницаемости сосудов, ухудшение питания тканей, прерывание беременности.

Антикоагулянты. Антикоагулянт прямого действия гепарин не проникает через плаценту. Напротив, большинство непрямых антикоагулянтов, легко проникая через плаценту, могут вызвать геморрагии (кровотечения) плода, не вызывая геморрагии у матери. Назначение антикоагулянтов непрямого действия в Iтриместре беременности вызывает различные эмбриотоксические (свойство при попадании в организм матери вызывать гибель или патологичесекие изменения зародыша) и тератогенные (способность вызывать нарушения внутриутробного развития плода, приводящие к аномалиям развития) эффекты: гипоплазию. (недоразвитие) носа, укорочение рук, атрофию глаз, катаракту (болезнь глаз, проявляющуюся частичным или полным помутнением вещества или капсулы хрусталика с понижением остроты зрения) и т.д. Гормоны передней доли гипофиза. Кортикотропин оказывает тератогенное действие (обладает способностью вызывать нарушения внутриутробного развития плода, приводящие к аномалиям развития), проявляющееся в задержке внутриутробного развития плода, расщеплении твердого неба, гипоплазии (недоразвитии) надпочеч.чиков и т.д. Однако при системных заболеваниях соединительной ткани у матери его применяют под строгим контролем врача.

Гормоны поджелудочной железы и пероральнис сахаропонижающие препараты. Не смотря на то, что для перорг_1ьных антидиабетических препаратов эмбриотоксическое действие (свойство при попадании в организм матери вызывать гибель или патологичесекие изменения зародыша) не доказано, для лечения сахарного диабета у беременных предпочтительно применение препаратов инсулина. Следует также отметить, что противодиабетические препараты – производные сульфонилмочевины более безопасны для матери и плода, чем бигуаниды.

Препараты для лечения заболеваний щитовидной железы. Назначение этих препаратов, особенно с 4 месяца беременности, может привести к развитию у новорожденного врожденного гипотиреоидизма (понижению функции щитовидной железы).

Гормональные препараты на основе женских половых гормонов. Прием диэтилстильбэстрола на 817 неделе беременности повышает риск развития рака матки у родившихся девочек в возрасте 1519 лет. Кроме того, у них возможно нарушение разви

тия слизистой оболочки влагалища. Препараты, содержащие эстрогены и гестагены, не должны приниматься на 14 месяце беременности, так как это может вызвать нарушение развития сердца и конечностей у плода. Кроме того, эстрогены, назначенные на 1015 недели беременности, могут вызвать у мальчиков развитие псевдогермафродитизма (наличие вторичных половых признаков обоих полов, но только мужских половых желез).

Антибиотики. У плода в большей степени, чем у матери, возможно проявление токсических эффектов антибиотиков. Тетрациклин в больших дозах, назначенный в поздний срок беременности, может вызвать острую желтую дистрофию печени (нарушение функции печени в результате повреждающего воздействия антибиотиков, характеризующееся уменьшением ее размеров; при этом печень на разрезе имеет желтый цвет). Кроме того, даже небольшие дозы тетрациклина, принимаемые в этот срок, могут вызвать окрашивание зубов плода, их гипоплазию (недоразвитие), замедление развития скелета.

Стрептомицин, назначенный беременной, может вызвать у плода развитие поражений нервной системы, в частности, поражение слухового нерва, микромиелию (недоразвитие /малый размер/ спинного мозга), нарушение развития скелета.

Хотя канамицин и гентамицин в крайних случаях применяют у беременных, они также могут вызывать нарушения развития органов слуха у плода.

Сульфаниламиды. Не желательно использовать в IIIтриместре беременности сульфаниламиды, особенно длительного действия, так как они, интенсивно связываясь с белками плазмы крови, вытесняют при этом билирубин (желчный пигмент), что может привести к развитию желтухи у новорожденных. Кроме того, сульфаниламиды, а также нитрофураны могут вызвать у новорожденных гемолнтическую анемию (снижение содержания гемоглобина в крови вследствие повышенного распада эритроцитов).

Нежелательно назначать беременным бисептол, так как он может нарушать обмен фолиевой кислоты как в организме матери, так и плода.

Ниже приведены химиотерапевтические лекарственные средства, применение которых после консультации с врачом допустимо во время беременности:

– I- IIIи IXмесяцы беременности: антибиотики группы пенициллина, цефалоспорины, линкомииин, фузидин;

VVIIIмесяцы беременности: антибиотики группы пенициллина, цефалоспорины, линкомицин, фузидин, бисептол, нитрофураны, кислота налидиксовая.

Не следует во время беременности применять следующие химиотерапевтических средств: амикацин, гентамицин, гризеофульвин, канамицин, кетоконазол, латамоксеф, тетрациклины, тобрамицин.

Лекарственные средства для лечения протозойных инфекций. Метронидазол не назначают в Iтриместре беременности ввиду эмбриотоксичности (свойства при попадании в организм матери вызывать гибель или патологичесекие изменения зародыша) препарата.

Противомалярийные препараты, содержащие хинин, не только могут привести к самопроизвольному прерыванию беременности, но и вызвать тромбоцитопению (уменьшение числа тромбоцитов в крови) у плода, а противомалярийный препарат хингамин - ретинопатию (невоспалительное поражение сетчатки глаза) и нарушение развития органов слуха.

Особенности применения лекарственных средств у кормящих матерей.

Подавляющее большинство лекарственных средств, применяемых кормящими матерями, выделяются с молоком и, как следствие этого, попадают в организм новорожденного. Хотя, как правило, концентрация лекарственных средств в молоке матери составляет 12% от дозы препарата, принятой матерью, даже эти небольшие количества лекарственных веществ в материнском молоке могут оказать нежелательное, а нередко и вредное, опасное для жизни ребенка действие.

Принимая лекарственное средство, кормящая мать должна хорошо понимать, что:

Не следует принимать никаких лекарственных средств кроме тех, которые назначил ей врач;

– по мере возможности необходимо пытаться заменить лекарственный препарат, хорошо проникающий в молоко, препаратом близкого действия, который плохо или вообще не проникает в молоко и, тем самым, не оказывает вредного влияния на организм ребенка;

– влияние на организм ребенка лекарственных средств, поступающих к нему с молоком матери при длительном и коротком курсах лечения, различно;

– прием лекарственных средств во время кормления или сразу же после него снижает концентрацию препарата в молоке матери;

– в случае приема лекарственного средства 1 раз в сутки, препарат рационально принимать вечером, а ночное кормление грудью заменить кормлением сцеженным перед приемом лекарственного средства молоком;

– мать должна знать, что при первых, даже незначительных признаках появления осложнений у ребенка, прием препарата или кормление грудью необходимо прекратить во избежание накопления препарата в организме ребенка и развития тяжелых осложнений. Необходимо проконсультироваться с врачом.

Кроме того, необходимо получить отчетливый ответ на вопрос о том, что более вредно для здоровья ребенка -

ухудшение состояния матери или назначение ей лекарственного препарата. В тех случаях, когда лечение необходимо, а известно, что назначенное лекарственное средство, выделяясь с молоком, может оказать вредное влияние на организм ребенка, необходимо перейти на искусственное вскармливание.

К абсолютно противопоказанным кормящим матерям лекарственным средствам можно отнести следующие препараты: антибиотики группы тетрациклина; антикоагулянты непрямого действия; бромокриптин; клофелин; левомицетин; лекарственные средства для лечения онкологических заболеваний; метронидазол; налидиксовая кислота; плаквенил; препараты для лечения щитовидной железы, содержащие йод; препараты золота; препараты лития; резерпин; циметидин.

Не желательно назначать такие препараты, как ацедипрол; бутамид; вермокс; дифенин; карбамазепин; мепробамат; морфин; препараты, содержащие бром; препараты, содержащие резерпин; слабительные средства; фенамин; хлорпропамид; эрготамин.

После консультации с врачом и под постоянным контролем состояния ребенка кормящим матерям можно применять следующие препараты: антагонисты кальция; антибиотики: линкомицин, олеандомицин, пенициллины, эритромицин; витамины; гепарин; дигоксин; инсулин; кофеин; мочегонные средства; орципреналин; пропранолол; строфантин; фенотерол; фурадонин; цефалоспорин.

Данная информация не является руководством к самостоятельному лечению. Необходима консультация врача

Проблема фармакотерапии во время беременности чрезвычайно сложна и многокомпонентна. Она включает вопросы изменения фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств (ЛС) в различные периоды гестационного процесса, особенностей их влияния на материнский организм, проникновения ЛС к эмбриону и плоду, лечебного и токсического действия ЛС на плод, роли плаценты в метаболизме и транспорте ЛС, влияния, в т.ч. побочного, на течение беременности и родов, а также многие другие. Среди всех этих многочисленных вопросов наиболее острым всегда был и остается вопрос отрицательного действия ЛС на плод.

При назначении медикаментов беременной женщине абсолютным становится значение принципа «Nonnocere». Если отрицательное (побочное, нежелательное) действие ЛС во всех областях медицины почти всегда имеет обратимый характер, устранимо при отмене или даже снижении дозы, то в акушерстве оно может оказаться фатальным: ребенок,родившийся с медикаментозно обусловленным нарушением внутриутробного развития, будет страдать от него в течение всей жизни. При этом речь идет не только о грубых анатомических (морфологических) дефектах, выявляемых сразу после рождения и чаще всего ивалидизирующих человека, но и о функционально-метаболических нарушениях, психических поведнческих отклонениях, которые могут проявиться в любом периоде постнатального онтогенеза.

В «Терапевтическом справочнике Вашингтонского университета» (1998), книге, выдержавшей 28 переизданий и ставшей одним из самых популярных медицинских руководств для практикующих врачей, так определен принципиальный подход к применению лекарств во время беременности:

« Если это не диктуется крайней необходимостью, следует избегать назначения любых медикаментов в первом триместре беременности и, по возможности, во время второй половины менструального цикла у женщин с сохраненной детородной функцией. На протяжении всей беременности нужно ипользовать минимум лекарственных средств».

Тератогенное (от греч. teras– урод,teratos– уродство) действие (ТД) лекарств – это способность их нарушать эмбриональный морфогенез, приводя к возникновению пороков развития плода. Обычно под ТД подразумевают влияние ЛС или других ксенобиотиков непосредственно во время беременности. Между тем, причиной тератогенеза (кстати, наиболее частой) могут быть мутации в половых клетках родителей или даже более отдаленных предков, вызванные теми же лекарствами. Таким образом, ТД в этом случае оказывается опосредованным (через мутации) и предшествующим (осуществляется до наступления беременности).

Пренатальный онтогенез после оплодотворения яйцеклетки разделяют на периоды бластогенеза, эмбриогенеза и фетогенеза. Соответственно, патология, возникающая в эти периоды, называется бластопатией, эмбриопатией и фетопатией.

С 16-17-го дня после оплодотворения начинается собственно эмбриональный период, во время которого происходит интенсивный органогенез, а чувствительность к ТД медикаментов наиболее высокая. Различные системы и органы формируются в различные сроки, но к 56-му дню внутриутробного развития (полные 10 недель беременности) у эмбриона уже окончательно сформированы почти все основные органы, и он становится плодом. После этого срока продолжается формирование (гистогенез) и созревание лишь центральной нервной системы, органов чувств и половых органов. Приведенные сроки органогенеза имеют принципиально важное значение, поскольку в зависимости от времени действия повреждающего фактора зависит, в каком органе или системе возникнет порок развития. Наиболее грубые тяжелые уродства возникают до 36 суток внутриутробного развития. От 36 до 56 суток еще возможно формирование пороков твердого неба, мочевых путей и половых органов. Развитие истинного дисморфогенеза, т.е. развитие больших анатомических врожденных пороков в более поздние сроки беременности маловероятно.

Токсическое воздействие ЛС во время наиболее длительного, продолжающегося до конца беременности фетального (плодового) периода может вызвать замедление роста плода, а также морфо-функциональные нарушения отдельных клеточных систем, но не образование специфических пороков развития. Вместе с тем, полностью исключить их нельзя, т.к. развитие органов слуха и зрения, половых органов, особенно женских, занимает значительную часть фетального периода, а нервной системы – весь период до рождения (и продолжается, кстати, в детском возрасте). Именно поэтому ЛС, влияющие на эти органы и системы, потенциально опасны и после 10 недель беременности.

Механизмы тератогенного действия лекарств изучены недостаточно. Тератогены различной природы по-видимому действуют по-разному, нарушая каждый определенные молекулярно-клеточные звенья процесса эмбриогенеза. Вместе с тем, поскольку в период эмбриогенеза чрезвычайно интенсивно происходит синтез нуклеиновых кислот, белков и липидов, все препараты, ингибирующие биосинтетические процессы, способны вызывать дисморфогенез. Так действует, например, широко известный антибиотик актиномицин D(в клинике не применяется, используется во многих экспериментальных моделях), молекула которого, встраиваясь между цепями нуклеотидов ДНК, препятствует синтезу информационной РНК и таким образом подавляет синтез белка.

ТД может осуществляться путем влияния на проницаемость лизосомальных мембран и активность лизосомальных ферментов, что в конечном счете приводит к активизации процессов детерминированной гибели клеток – апоптозу или, напротив, к блокированию последнего. Предполагается, что по этому механизму в период эмбриогенеза могут действовать глюкокортикоиды.

Одним из важнейших постулатов тератологии до настоящего времени остается утверждение: для возникновения того или иного порока развития основное значение имеет период эмбриогенеза (срок беременности), во время которого действует повреждающий агент – ЛС. Причем, это значение существенно больше, чем значение специфической природы действующего агента. Исходя из этих достаточно подтвержденных экспериментальными и клиническими данными представлений, сформировалась концепция о критических периодах, основной особенностью которых является высокая чувствительность эмбриона к действию повреждающих факторов, в том числе тератогенных ЛС. У развивающегося зародыша человека это 15-56 суток внутриутробного развития (4-10 недель беременности), причем в пределах этого периода наиболее опасен в плане возможности тяжелых и даже несовместимых с жизнью аномалий промежуток от 17 до 36 суток. В таблице проиллюстрирована зависимость характера возникающего порока от срока действия повреждающего фактора.

Характер дисморфогенеза плода человека в зависимости от сроков действия повреждающих факторов. (по B . Krauer et al ., 1984)

Срок от момента Аномалия развития

Оплодотворения(дни)

24 Анэнцефалия

28 Менингоцеле

27-40 Укорочение конечностей

30 Атрезия пищевода, трахеопищеводный свищ

30 Атрезия желчного пузыря

34 Транспозиция крупных сосудов

36 Расщепление верхней губы

42 Диафрагмальная грыжа

42 Дефект межжелудочковой перегородки

49-56 Атрезия 12-перстной кишки

Роль собственно лекарства, его химической структуры в возникновении специфического порока развития устанавливается довольно сложно.

Значение характера ряда ЛС для их тератогенности доказывает и существование специфических медикаментозно обусловленных фетальных синдромов. Наиболее известными среди них являются варфариновый, гидантоиновый и триметадиновый, но достаточно типичные повреждения плода вызывают также вальпроевая кислота, тетрациклин, андрогены, несколько менее клинические четкие – аналоги витамина А, разные цитостатики (миелосан, циклофосфамид, метотрексат, аминоптерин), пеницилламин, лития карбонат,ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

Помимо дозы, характера ЛС и срока его применения, важным фактором, определяющим ТД, является наследственная предрасположенность или видовые и индивидуальные генетические особенности. Мощнейший человеческий тератоген талидомид обладает слабым ТД у крыс, собак и практически не действует на хомячков. Напротив, нетератогенная для человека ацетилсалициловая кислота вызывает врожденные уродства у мышей и других лабораторных животных.

В 1980 году Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FoodandDrugAdministration–FDA) было введено распределение ЛС на категории в зависимости от степени риска и уровня неблагоприятного влияния на плод, в первую очередь тератогенного.

КАТЕГОРИЯ А. На основании исследований на животных и полноценных контролируемых клинических испытаний установлено, что ЛС безвредно для плода как в Iтриместре, так и в более поздние сроки беременности. Пример – хлорид калия.

КАТЕГОРИЯ С. У животных установлено тератогенное или другое неблагоприятное (токсическое) влияние на плод, контролируемые клинические испытания не завершены или не проводились. Польза применения может превышать риск. Пример – изониазид.

КАТЕГОРИЯ D. Тератогенное или другое неблагоприятное действие на плод человека установлено. Применение во время беременности определенно связано с риском, который, однако, может быть ниже, чем ожидаемая польза. Больная должна быть проинформирована о возможных последствиях. Примеры – диазепам, фенобарбитал.

КАТЕГОРИЯ Х. Тератогенное действие доказано в эксперименте и в клинике. Риск применения во время беременности безусловно превышает возможную пользу. ЛС категорически противопоказано беременным и женщинам, которые могут забеременеть. Примеры – аминоптерин, изотретиноин.

Лекарственные средства, абсолютно противопоказанные во время беременности (категория Х)

Аминоптерин* Множественные аномалии, постнатальная задержка развития

плода, аномалии черепно-лицевого отдела, смерть плода.

Андрогены* Маскулинизация плода женского пола, укорочение конечнос-

тей, аномалии трахеи, пищевода, дефекты сердечно-сосудис-

той системы.

Диэтилстильбэстрол* Аденокарцинома влагалища, патология шейки матки, патология

пениса и яичек.

Стрептомицин** Глухота.

Дисульфирам** Спонтанные аборты, расщепление конечностей, косолапость.

Эрготамин** Спонтанные аборты, симптомы раздражения ЦНС

Эстрогены** Врожденные пороки сердца, феминизация плода мужского

пола, аномалии сосудов.

Ингаляционные Спонтанные аборты, пороки развития.

анестетики**.

Иодиды, йод 131 Зоб, гипотиреоз, кретинизм.

Прогестины Маскулинизация плода женского пола, увеличение клитора,

(19-норстероиды) пояснично-крестцовое сращение.

Хинин** Задержка психического развития, ототоксичность, врожденная

глаукома, аномалии мочеполовой системы, смерть плода.

Талидомид * Дефекты конечностей, аномалии сердца, почек и желудочно-

кишечного тракта.

Триметадион* Характерное лицо (V-образные брови и низко посаженные

глаза), задержка психического развития, аномалии сердца, глаз

Ретиноиды Аномалии конечностей, лицевого отдела черепа, пороки сердца,

(изотретиноин*, ЦНС (гидроцефалия, глухота), мочеполовой системы, недораз-

этретинат*) витие ушных раковин. Отставание умственного развития

Примечания: * - Тератоген ** - -Вероятный тератоген.

1.При составлении данной таблицы и следующей использовано более десяти источников,

которые представлены в списке литературы. В случаях, когда в различных источниках

стрептомицин в одних случаях причислен к категории D, а в других – Х, нами он включен

2.Если указана группа препаратов, считается, что данное побочное действие присуще всем

представителям, если дополнительно в скобках указаны конкретные ЛС, значит для других

представителей группы такое действие не характерно или не установлено.

Лекарственные средства, применение которых во время беременности связано с высоким риском (категория D )

Лекарства Последствия для плода

Антибиотики

Тетрациклины* Дисколорация зубов (коричневая окраска), гипоплазия

зубной эмали, нарушение роста костей.

Аминогликозиды Врожденная глухота, нефротоксический эффект

(амикацин,канамицин,

нетилмицин,тобрамицин)

Гризеофульвин При применении вIтриместре сиамские близнецы(очень

Фторхинолоны Артропатии

Хлорамфеникол Агранулоцитоз, грей-синдром в неонатальном периоде

(левомицетин)

Нитрофурантоин Гемолиз, желтая окраска зубов, гипербилирубинемия в неона-

тальном периоде (более опасен в конце беременности)

Антидепрессанты

Лития карбонат* Врожденные пороки сердца(1:150), особенно часто аномалия

Эбштейна, аритмии сердца, зоб, угнетение ЦНС, гипотензия,

неонатальный цианоз.

Трициклические Нарушения со стороны органов дыхания, тахикардия, задерж-

ка мочи, дистресс-синдром новорожденного

Ингибиторы МАО Замедление развития плода и новорожденного, нарушения

поведенческих реакций.

Кумариновые Варфариновая (кумариновая) эмбриопатия

производные*

Индометацин Преждевременное закрытие артериального протока, легочная

гипертензия, при длительном применении – замедление

роста, нарушение сердечно-легочной адаптации(более опасен

в IIIтриместре беременности)

Противосудорожные

средства.

Фенитоин* (дифенин) Гидантоиновый фетальный синдром

Вальпроевая кислота* Расщепление позвоночника, расщепление неба, нередко

дополнительные малые аномалии – гемангиомы паховая гры-

жа, расхождение прямых мышц живота, телеангиэктазии,

гипертелоризм, деформация ушных раковин, замедленное

развитие

Фенобарбитал Угнетение ЦНС, понижение слуха, анемия, тремор, синдром

отмены, гипертензия

Ингибиторы АПФ** Маловодие, гипотрофия плода, контрактуры конечностей,

деформация лицевого черепа, гипоплазия легких, иногда ан-

тенатальная гибель плода(более опасны во второй половине

беременности)

Резерпин Гиперемия слизистой носа, гипотермия, брадикардия, угне-

тение ЦНС, летаргия

Хлорохин Понижение слуха

Противоопухолевые Множественные уродства развития, замершая беременность,

средства* задержка внутриутробного роста плода

Антитиреоидные Зоб,изъязвление срединного отдела волосистой части головы

средства(тиамазол*)

Производные сульфонил- Часто различные пороки развития(не доказано), гипогли-

мочевины** кемия, гипербилирубинемия в неонатальном периоде

Производные Депрессия, сонливость в неонатальном периоде(вследствие

Бензодиазепина очень медленной элиминации).Редко – пороки развития,

(диазепам, хлозепид) напоминающие алкогольный фетальный синдром, врожден-

ные пороки сердца и сосудов(не доказано)

Витамин А в дозе> Пороки сердца и сосудов, дисморфизм ушных раковин и др.

10 тыс МЕ\сут* (подобно ретиноидам)

Витамин Dв большой дозе Кальцификация органов

Пеницилламин** Вероятны дефекты развития соединительной ткани – задерж-

ка развития, патология кожи, врикозное расширение вен,

ломкость венозных сосудов, грыжи

Примечания: * - Тератоген; ** - Вероятный тератоген

Лекция № 4

Врожденные и наследственные заболевания

I. Понятие врожденных и наследственных заболеваний. Их отличия. Генокопии и фенокопии. Мультифакториальные болезни.

Врожденные заболевания – заболевания, возникающие внутриутробно (пренатально), в период родов (интернатально) и существующие к моменту рождения.

Врожденные заболевания могут быть наследственными и ненаследственными, причем более распространены ненаследственные врожденные заболевания.

Наследственные заболевания – обязательно сопровождаются поражением генетического аппарата, передаются по наследству.

Большая часть наследственных заболеваний проявляется сразу после рождения и является врожденной патологией.

Таким образом, не все врожденные заболевания наследственные и есть часть наследственных болезней, не являющихся врожденными.

Фенокопия – ненаследственное изменение фенотипа организма, вызванное факторами окружающей среды и копирующее проявление какого-либо известного наследственного изменения (заболевания). Причиной фенокопии служит нарушение обычного хода индивидуального развития без изменения генотипа.

Генокопия - возникновение внешне сходных фенотипических признаков (заболеваний) под воздействием генов, расположенных в различных участках хромосомы или в различных хромосомах, т.е. заболевание предопределяется разными генами. Например, слепота может быть связана с генетическим поражением и сетчатки и хрусталика, которые контролируются различными генами. Существует несколько генокопий синдрома Дауна.

Врожденная патология, вызванная нарушениями развития плода, наблюдается у приблизительно 2% новорожденных и является наиболее частой причиной неонатальной смертности и заболеваемости. При большинстве аномалий не обнаруживается никаких хромосомных нарушений, и они не являются наследственными.

Среди наследственных болезней выделяют болезни с наследственной предрасположенностью (мультифакториальные) . Наследственная предрасположенность подразумевает, что болезнь не детерминируется жестко генетическим аппаратом, но по наследству передаются некие свойства и особенности организма, его органов и систем, которые предрасполагают к возникновению определенных болезней (атеросклероз, гипертоническая болезнь, сахарный диабет, опухоли и др.). В основе мультифакториальных болезней лежит полигенное наследование, когда многие пары генов суммируют свое влияние (аддитивное действие)

Основные понятия генетики

Кариотип - набор хромосом. Нормальные клетки человека имеют 46 хромосом: 22 пары аутосом (соматические)и две половые хромосомы, по одной хромосоме в каждой паре человек получает от каждого родителя (46 ХY - мужчина, 46 ХХ – женщина).Половые хромосомы- это пара Х хромосом у женщин и Х и Y хромосомы у мужчин.

Диплоидный набор хромосом в соматических клетках (образуется при митозе).

Гаплоидный набор хромосом в половых клетках - гаметах (образуется при мейозе).

Ген - участок ДНК отвечает за синтез белка. ДНК (азотистые основания (А, Г, Ц, Т), дезоксирибоза и остаток фосфорной кислоты) представляет собой двойную спираль с комплементарностью. Триплет (кодон) – кодирует синтез 1 аминокислоты.

Генотип (кариотип) – совокупностей особенностей хромосомного набора индивидуума. Фенотип – совокупность проявившихся признаков организма при его взаимодействии со средой.

Аллели – контролируют альтернативные варианты одного и того же признака. Организм который имеет два одинаковых аллеля одного гена (ВВ или вв) – гомозиготен, разные аллели (Вв) – гетерозиготен.

Наследственная изменчивость бывает двух видов. Комбинативная - перетасовка неизменных генов. Мутационная - изменение генотипа, со скочкообразным изменением признаков.

Плейотропизм гена - 1 ген отвечает за разные признаки (синдром Марфана у Паганини - арахнодактилия, катаракта, аномалии скелета, пороки сердца).

Пенетрантность - проявляемость, вероятность проявления признака, закодированных геном (частота, с которой аномальный ген проявляется себя клинически в виде болезни).

Экспрессивность - степень проявления признака (степень выраженности клинических проявлений аномального гена у различных индивидуумов).

Сибсы – дети одной родительской пары.

Пробанд – лицо, через которое регистрируется вся семья (обычно впервые обратившийся из описываемой семьи).

Не весь генетический материал локализован в хромосомах. Существует митохондриальный геном (мтДНК) – небольшая кольцевая молекула, содержит 13 генов, кодирует синтез цитохром-оксидаз, АТФаз и др.

II. Тератогены. Классификация врожденных заболеваний в зависимости от срока возникновения. Тератогенное действие лекарств.

Тератогенные факторы (или тератогены) - факторы, вызывающие пороки развития (от греч. teratos - уродство).

Врожденные заболевания подразделяются в зависимости от срока возникновения .

1) период прогенеза соответствует созреванию гамет (яйцеклеток и сперматозоидов) до оплодотворения (в этот период возможно возникновение патологии гамет – гаметопатии );

2) период киматогенеза (от греч. kyema - зародыш) соответствует периоду от оплодотворения до родов. С периодом киматогенеза совпадает период киматопатии . В нем различают три периода:

· бластогенез - период от оплодотворения до 15 дня беременности. В этот период идет дробление яйца, заканчивается образованием эмбриобласта и трофобласта (в этот период возможно возникновение бластопатии );

· эмбриогенез - период с 16 дня до 75 дня беременности, идет основной органогенез и образуется амнион и хорион (в этот период возможно возникновение эмбриоопатии );

· фетогенез - период с 76 дня по 280 день беременности, происходит дифференцировка и созревание тканей плода, образование плаценты, а также рождение плода (в этот период возможно возникновение фетопатии ). Фетогенез в свою очередь делится на

· ранний фетальный период (76-180 день беременности) - возможно возникновение болезней раннего фетогенеза ;

· поздний фетальный период (181-280 день беременности) - возможно возникновение болезней позднего фетогенеза .

Таблица 4.1.

Критические периоды эмбриогенеза человека, в неделях (Мур, 1973)

Деление зиготы, имплантация	Эмбриональный период	Плодный период	Роды
						20-36
Зародыш обычно погибает в присутствии тератогенов	Центральная нервная система
		Сердце
		Верхние конечности
		Глаза
		Нижние конечности
				Зубы
				Твердое небо
					Наружные половые органы
		Уши

Наиболее изученными причинами киматопатий являются следующие:

Ионизирующее излучение: кроме прямого действия воздействия на ДНК и генетический аппарат клетки, ионизирующая радиация обладает прямым токсическим эффектом на клетки развивающегося плода и является причиной многих врожденных аномалий в результате воздействия ее в период беременности;

Тератогенные вирусные инфекции: вирус краснухи является наиболее сильным тератогенным вирусом и служит причиной большого количества врожденных дефектов. Трансплацентарное инфицирование плода вирусом во время первого триместра беременности, приводит к развитию большого количества врожденных аномалий. Вирус краснухи нарушает синтез белков в тканевых культурах. Синдром краснухи объединяет триаду врожденных аномалий : пороки сердца, глухоту и катаракту. Также были описаны случаи микроцефалии, умственной отсталости и микроофтальмии. Тератогенный эффект других вирусных инфекций дискутируется. Имеются сообщения о тератогенном действии вирусов гриппа, паротита (свинки) и ветряной оспы.

Тератогенное действие лекарств

Нельзя однозначно сказать, в каком периоде внутриутробного развития фармакотерапия может привести к более тяжелым последствиям. Наиболее масштабными по последствиям обычно являются повреждения, полученные в периоды бласто- и эмбриогенеза, хотя в некоторых случаях даже нарушения в периоде фетогенеза могут быть несовместимыми с жизнью. Правда, в периоде фетогенеза для защиты плода, в том числе от лекарств - ксенобиотиков возникает дополнительный защитный барьер – плацента.

Во время беременности необходимо по возможности исключить прием лекарств любого типа, за исключением случаев, когда это необходимо для спасения жизни матери или плода. Нет лекарств, которые могут быть признаны полностью безопасными, особенно во время ранних сроков беременности . Несмотря на то, что все применяемые лекарства, проходят испытания на беременных животных, безопасность их для людей может быть установлена только после моголетнего их использования, как это случилось в США при использовании талидомида и диэтилстильбэстрола .

Рис. 4.1. Тератогенный эффект талидомида. Фокомелия у новорожденного младенца, мать которого принимала талидомид в течение двух первых месяцев беременности.

Талидомид является слабым седативным препаратом, который широко использовался в Европе в 60-х годах, пока не появились эпидемиологические доказательства того, что он является причиной определенных нарушений развития плода (фокомелии) при использовании его во время беременности. В результате нарушения развития конечностей ноги и руки ребенка напоминают ласты моржа - короткие культи конечностей, близко расположенные к туловищу.

Диэтилстильбэстрол является синтетическим эстрогеном, который широко использовался в 50-х годах для лечения угрожающего аборта. У дочерей женщин, принимавших диэтилстильбэстрол, часто развивались эпителиальные аномалии влагалища , включая увеличение количества слизистых желез (вагинальный аденоз), в более тяжелых случаях - светлоклеточную аденокарциному.

Главным условием формирования будущего организма является, прежде всего, нормальная закладка и оптимальное протекание биосинтетических (прежде всего биосинтеза белка) процессов, размножения клеток; а в более позднем внутриутробном периоде - периоде фетогенеза - и нормальное функционирование сформировавшихся органов.

Для биосинтетических процессов нужны строительные материалы (прежде всего – аминокислоты) и достаточное количество энергии АТФ, для получения которой, в свою очередь, требуются субстраты окисления, кислород и ферменты (включая витамины и микроэлементы).

Опасность представляют все препараты, прямо блокирующие биосинтез белка (например, большинство антибиотиков), либо косвенно препятствующие биосинтезу (например, глюкокортикоидные препараты, не только прямо блокирующие биосинтез многих белков, но также переводящие глюкогенные аминокислоты в глюкозу в ходе глюконеогенеза и лишающие процесс биосинтеза главного строительного материала).

Крайне опасны препараты, ограничивающие митотическую активность клетки (все группы противоопухолевых препаратов, так называемые цитостатики).

Биосинтетичесие процессы будут блокированы и в случае дефицита АТФ - при назначении препаратов, блокирующих на разных стадиях тканевое дыхание, включая разобщители окисления и фосфорилирования (многие представители упомянутых выше химиотерапевтических средств, т.е. средств, истребляющих чужеродные субклеточные (вирусы), клеточные (бактерии, простейшие, опухолевые клетки), многоклеточные (глисты), аналоги гормонов щитовидной железы или препараты, наоборот, нарушающие синтез этих гормонов).

Опасны препараты, вмешивающиеся в синтез и реализацию эффектов не только многих классических, но и так называемых тканевых гормонов - простагландинов, которые косвенно, через механизмы активации ферментов, участвуют в процессах биосинтеза белка (нестероидные противовоспалительные средства), антикальциевые препараты, вещества, блокирующие действия нейромедиаторов (блокаторы адрено-, холино- опиатных и гистаминовых рецепторов).

Косвенно нарушать снабжение плода аминокислотами, витаминами и глюкозой способны средства, понижающие аппетит (анорексики), принимаемые иногда женщинами для похудения, либо препараты, снижающие всасывание вышеперечисленных средств в желудочно-кишечном тракте матери (сорбенты, "кишечная" группа антибиотиков, средства, усиливающие перистальтику, либо ослабляющие секрецию пищеварительных желез или желчи печенью).

Возникновение патологии плода при косвенном влиянии (на организм матери) возможно, также вследствие назначения всех лекарственных препаратов, так или иначе вызывающих гипоксию (нарушение биоокисления) - угнетающих дыхательный центр (опиаты, "стволовые" снотворные), снижающих кровообращение плаценты - сосудорасширяющих средств и средств, угнетающих работу сердца из-за падения системного артериального давления; либо наоборот, сосудосуживающих, вызывающих ишемию плаценты при сохранном либо даже повышенном системном АД.

Опасны препараты, нарушающие снабжение плода глюкозой (гипогликемические) или блокирующие перенос гемоглобином кислорода (метгемоглобинобразователи типа жаропонижающих - производных анилина).

Период бласто- и эмбриогенеза, как уже говорилось, является наиболее уязвимым ещё и потому, что отсутствует плацентарный барьер, поэтому в будущий организм попадают все вещества, находящиеся в крови матери, независимо от их гидро- и липофильности. В период фетогенеза из тех же соображений более опасны будут липофильные лекарственные препараты. Вероятность тератогенного действия лекарственных веществ может повыситься при совместном применении их с гепатотоксичными препаратами , поскольку будут нарушаться детоксикационные механизмы, например, так называемые защитные синтезы и микросомальное окисление, направленные на придание молекуле гидрофильности, что должно было хотя бы частично ограничивать проникновение этих лекарств через плаценту.

III. Механизм формирования патологии у плода при курении беременной женщины.

Никотин, монооксид углерода (СО) и другие токсичные компоненты табачного дыма легко проникают в плаценту, снижая поступление кислорода к плоду, а также влияя на структуру и функционирование пуповины и плаценты. Никотин оказывает прямое воздействие на сердечный ритм. Эффекты никотина в данном случае обусловлены его возбуждающим действием на Н-холинорецепторами клеток мозгового вещества надпочечников, что стимулирует выброс последними катехоламинов. Адреналин и норадреналин, возбуждая b-адренорецепторы миокарда, способствуют увеличению силы и частоты сердечных сокращений (отсюда – аритмии), а стимуляция a-адренорецепторов сосудов пуповины и плаценты, а также внутренних органов плода ограничивает приток богатой кислородом крови к тканям плода. Кроме того, возбуждение b-адренорецепторов жировой ткани стимулирует ее распад, следовательно, возможно развитие гипотрофии плода.

Монооксид углерода (СО) обладает очень высоким сродством к гемоглобину (в 300 большим, чем О 2), поэтому способен необратимо связываться с гемоглобином, образуя лишенный способности транспортировать и отдавать кислород комплекс – карбоксигемоглобин (HbCO). Следствием чего является гемическая гипоксия.

Целый ряд проникающих через плаценту компонентов табачного дыма являются известными канцерогенами (например, 5-бензпирен).

У курящих беременных:

значительно чаще происходят самопроизвольные аборты и осложнения беременности и родов.
более высокий риск эктопической (трубной) беременности.
большая вероятность преждевременных родов.
на 20-50% более высокий риск смерти плода и младенца.
материнское курение может предрасположить ребенка к респираторным заболеваниям. Исследования дали основания считать, что курение любого из родителей в течение беременности сопровождается более высокой вероятностью возникновения всех видов детского рака, вместе взятых.
ухудшение поведенческих, интеллектуальных и физических характеристик будущего ребенка.

· новорожденные курящих матерей имеют "симптомы отмены никотина".

IV. Механизм формирования патологии у плода при алкоголизме беременной женщины.

Алкоголь проходит через плаценту и попадает в организм плода. Вреден и сам спирт (этанол) , и продукты его распада – например, ацетальдегид .

Спирт может вызывать спазм сосудов плаценты и пуповины, что приводит к кислородному голоданию плода.

Ацетальдегид:

· снижает уровень цинка в плодовых клетках, что нарушает их рост и развитие;

· способен вызывать мутации в ДНК зародышевых клеток, что может привести к грубым порокам развития органов и тканей плода.

Кроме того, алкоголь обусловливает дефицит витаминов, нарушает обмен веществ (гормонов, простагландинов и т.д.). В итоге страдают многие органы и системы плода , но более всего - центральная нервная система (в том числе интеллект и поведенческая сфера).

Употребление алкоголя женщиной во время беременности значительно повышает риск невынашивания, рождения маловесных детей, мертворождению, а в наиболее тяжелых случаях - развитию алкогольного синдрома плода (АСП) или синдром алкогольной фетопатии . Так называют болезнь плода, обусловленную внутриутробным алкогольным повреждением.

Для этого синдрома характерны врожденные аномалии развития сердца, наружных половых органов, нарушение функции центральной нервной системы, низкая масса тела при рождении, нарушения строения позвоночника, включая spina bifida , отставание ребенка в физическом и умственном развитии.

Рис. 4.2. Ребенок с синдромом алкогольной фетопатии. Заметны характерные черты лица: маленькая голова, в особенности лицо, низкий лоб, низко посаженные уши, узкие глаза, недоразвитие подбородка, специфическая складка век, большой рот с тонкими губами, выпуклой верхней губой и узкой красной каймой ("рот рыбы").

Последствия алкогольного поражения плоданеобратимы и практически не поддаются лечению .

Характер последствий алкогольного воздействия на плод зависит от очень многих причин. Безусловно, важнейшую роль играют количество спиртных напитков и частота их употребления. Ежедневный прием беременной 30 граммов спирта (или других алкогольных напитков в пересчете на спирт), сопровождается высоким риском синдрома алкогольной фетопатии у будущего ребенка. Однако, нередко этот синдром встречается у детей, матери которых употребляли 3-5 граммов спирта ежедневно! Единой безопасной для всех дозы не существует , т.к. вредность алкоголя для плода зависит также от особенностей женского организма по переработке спирта и реакции на алкоголь, состояния органов и систем женщины на момент беременности, характера диеты, сопутствующих вредных привычек, генотипа плода, срока беременности и многих других моментов.

V. Методы изучения наследственных болезней.

Клинико-генеалогический метод заключается в составлении родословной записи с последующим анализом проявления признака, характерного для конкретной наследственной болезни на протяжении возможно большего числа поколений родственников пациента.

Признаками наследственных болезней, установленных с помощью «родословных», являются:

1) обнаружение болезни «по вертикали»: из поколения в поколение беспрерывно (при доминантном типе наследования) или с некоторыми перерывами (при рецессивном типе наследования);

2) менделевские соотношения между числом больных и здоровых сибсов (3:1; 1:1; 1:0);

3) большая частота заболевания среди родственников, чем среди неродственников.

Близнецовый метод состоит в сопоставлении внутрипарной конкордантности (идентичности) одно- и двуяйцевых близнецов, живущих в разных и в одинаковых условиях, по анализируемому патологическому признаку.

В среднем на каждые 100 одноплодных родов приходятся одни близнецовые (многоплодные); при этом однояйцевые близнецы рождаются реже, чем двуяйцевые, примерно в 3-4 раза.

О наследственной природе патологии свидетельствует высокая конкордантность по анализируемому признаку однояйцевых близнецов, живущих в разных условиях, и, наоборот, низкая конкордантность двуяйцевых близнецов, особенно живущих в одинаковых условиях. Напротив, высокая конкордантность по какому-либо патологическому признаку одно- и двуяйцевых близнецов, живущих в одинаковой среде, явно говорит против наследственного происхождения данной патологии и, наоборот, подтверждает решающее значение в ее развитии экзогенных (внешних) факторов.

Популяционно-статистический метод заключается в составлении родословных среди большой группы населения, в пределах области или целой страны, в исследовании генетических изолятов . Изолят - это группа людей, от 500 человек до нескольких тысяч, живущая изолированно от всего остального населения страны. Генетический изолят характеризуется тем, что браки заключаются только в его пределах, с высокой частотой эндогамных браков. Это ведет в конце концов к генной изоляции от остального народа страны. В результате происходит передача аномальных рецессивных генов из гетерозиготных в гомозиготные пары, что сопровождается увеличением числа наследственных болезней.

Цитологический метод - установление генетического пола при исследовании клеток на наличие телец Барра . Когда в клетке присутствует две Х хромосомы (как у нормальной женщины), одна из них (тельце Барра) инактивируется и конденсируется на ядерной мембране. Отсутствие тельца Барра свидетельствует о наличии только одной Х хромосомы (у нормального мужчины (XY) и при синдроме Шершевского-Тернера (ХО)). Тельца Барра наиболее легко определяются в мазках многослойного эпителия, которые получают путем соскабливания буккальной слизистой оболочки.

Биохимический и иммунологический методы заключаются в исследовании биохимических признаков, заведомо специфичных для определенных наследственных болезней. Так, например, для диагностики фенилпировиноградной олигофрении в моче определяют фенилпировиноградную кислоту; для диагностики серповидно-клеточной анемии (S-гемоглобиноза) исследуют наличие в крови S-гемоглобина; для выявления иммунодефицитных состояний определяют содержание различных антител и популяций лимфоцитов.

Дерматоглифический метод – выявление наследственных болезней по рисунку ладоней.

Рис. 4.3. Схематическое изображение ладони здорового ребенка (слева) и ребенка того же возраста с болезнью Дауна.

Цитогенетический метод состоит в микроскопическом исследовании структуры и числа хромосом клеток (лейкоцитов, эпителия и др.). Изменение структуры и числа хромосом (хромосомные аберрации) является признаком наследственной природы болезни.

Рис. 4.4. Схематическое изображение хромосом человека (идиограмма гаплоидного набора.

Рис. 4.5. Метафазная пластинка при простой окраске.

Молекулярно-генетический . Реализуется с помощью блот-гибритизации по Саузерну (введение флюоресцентной метки – ДНК-зонд) и амплификации (увеличении числа копий) участков ДНК при помощи ПЦР (полимеразной цепной реакции).

ПЦР осуществляется последовательными циклами. В каждом цикле происходят следующие события:

двухспиральная ДНК при нагревании разделяется на составляющие одноцепочечные цепи и в таком состоянии может служить матрицей для репликации;
далее одноцепочечные нити ДНК инкубируют в присутствии ДНК-полимеразы и раствора, содержащего смесь всех четырех нуклеотидов, а также специфические последовательности ДНК (праймеры), что приводит к синтезу копий двух молекул ДНК.

Затем процедуры повторяются сначала, и происходит копирование как старых, так и новых одноцепочечных цепей с образованием третьей и четвертой копий молекулы ДНК, затем все четыре снова копируются, и образуется уже восемь молекул ДНК, и т.д. число растет в геометрической прогрессии. В результате 20-30 циклов нарабатывается эффективное количество ДНК. Отдельный цикл занимает около 5 мин., а для бесклеточного молекулярного клонирования фрагмента ДНК требуется всего несколько часов.

Метод ПЦР отличается очень высокой чувствительностью: он позволяет обнаружить в пробе всего одну присутствующую в ней молекулу ДНК. Тот же способ пригоден и для анализа следовых последовательностей РНК, для этого РНК переводят в последовательности комплементарной ДНК (кДНК), используя обратную транскриптазу. Метод получил широкое использование в пренатальной диагностике наследственных болезней, выявлении вирусных инфекций, а также в судебной медицине.

VI. Мутагены. Классификация мутаций. Обозначения, принятые для изображения генеалогического дерева. Типы наследования дефектов в геноме.

Мутация – скачкообразное изменение признака вследствие количественных или качественных изменений генотипа.

Мутагены – факторы, вызывающие мутации.

Мутации бывают:

· соматические (потенциальное развитие опухолей) не передаются по наследству и, следовательно, не относятся к наследственным заболеваниям, хотя и поражают генетический аппарат клетки;

· гаметические (передаются по наследству).

§ Летальные – сопровождаются гибелью организма внутриутробно, или сразу после рождения.

§ Сублетальные – гибель до полового созревания.

§ Гипогенитальные – сочетаются с бесплодием.

По характеру изменения генотипа в соответствии с тремя уровнями организации генетического материала (гены – хромосомы – геном) различают мутации – генные, хромосомные, геномные и цитоплазматические.

I. Генные мутации связаны с изменением структуры отдельных генов (участков ДНК, кодирующих синтез одного белка, одного признака).

· Моногенная – мутация в одном гене с изменением одного признака (например, альбинизм, короткопалость); моногенные мутации обуславливают истинные наследственные заболевания.

· Полигенные – одновременные мутации в различных генах различных хромосом, обуславливающие однонаправленные изменения в организме, которые определяют предрасположенность к некоторым заболеваниям (например, атеросклероз, гипертоническая болезнь, сахарный диабет II типа); наследуется не сама болезнь, а предрасположенность к ней, реализующаяся при воздействии определенных внешних факторов. Заболевание развивается как под влиянием мутаций, так и под влиянием факторов среды, т. е. является мультифакториальным . Даже для одного и того же заболевания относительное значение наследственности и среды у разных лиц может быть неодинаковым.

· Точковая – повреждение одного нуклеотида в гене, т. е. замена одной аминокислоты в белке на другую (например, ферментопатии, серповидно-клеточная анемия, глухонемота).

II. Хромосомные мутации - структурные перестройки в отдельных хромосомах: делеции, дупликации, инверсии, транслокации.

· Делеция - это потеря части хромосомы в результате ее разрыва. Большинство делеций летальны в результате потери огромной части генетического материала. Делеция короткого плеча 4 хромосомы приводит к развитию синдрома Вольфа; делеция короткого плеча 5 хромосомы - синдрома кошачьего крика (сri du chat) - мяуканье и звуки подобные кошачьему крику типичны для этой патологии, часто наблюдается отставание в умственном развитии и пороки сердца.

· Транслокация - это перенос отдельного сегмента одной хромосомы в другую хромосому. При сбаласнсированной транслокации весь генетический материал сохраняется и остается фунционально способным, поэтому фенотипических проявлений нет. У таких людей могут формироваться аномальные гаметы.

· Дупликация – удвоение участка хромосомы.

· Инверсии – поворот участка хромосомы на 180 0 .

Рис. 4.6. Схематическое изображение различных видов хромосомных мутаций.

III. Геномные мутации - изменения числа хромосом в наборе, не сопровождаемые изменением их структуры. Число хромосом при этом меняется некратно – формируется анеуплоидный набор хромосом. Кратное изменение числа хромосом (полиплоидия ) несовместимо с жизнью.

1. Моносомии – уменьшение количества хромосом.

· Синдром Шерешевского-Тернера (яичниковая дисгенезия) - моносомия половых хромосом, встречается довольно часто. Отсутствует одна Х-хромосома (45, ХО). В некоторых случаях вторая Х-хромосома присутствует, но в ней выявляются тяжелые нарушения (изохромосома, частичная делеция и др.). Потеря второй Х-хромосомы обычно приводит к гибели плода.

У выживших детей наблюдается лимфэдема шеи, которая присутствует и у взрослых, приводя к формированию толстой шеи. Часто наблюдаются врожденные аномалии сердца, низкий рост, ожирение и нарушения строения скелета. Интеллект не нарушен. В присутствии одной Х-хромосомы (и отсутствии Y-хромосомы) примитивные половые железы развиваются как яичники. Отсутствие второй Х-хромосомы приводит к нарушению развития яичников в пубертатном периоде. Яичники остаются маленькими и в них не обнаруживаются примордиальные фолликулы. Также нарушается синтез эстрогенов, что проявляется нарушением эндометриального цикла (аменоррея) и слабым развитием женских вторичных половых признаков. Диагноз может быть поставлен при отсутствии телец Барра в соскобах буккального эпителия у лиц, имеющих женский фенотип или при анализе кариотипа.

· При аутосомной моносомии теряется огромное количество генетического материала, поэтому она обычно летальна.

2. Триосомии – увеличение количества хромосом на одну.

· Синдром Кляйнфельтера (тестикулярная дисгенезия) - трисомия половых хромосом - встречается довольно часто. Проявляется наличием лишней Х-хромосомы (47, ХХY), реже больные с синдромом Кляйнфельтера могут иметь две и более лишних Х-хромосом (48, ХХХY или 49, ХХХХY). Формируется мужской фенотип.

До пубертатного периода никаких клинических проявлений не наблюдается. Лишняя Х-хромосома нарушает нормальное развитие яичек в пубертатном периоде неизвестным способом. Яички остаются маленькими и не продуцируют сперматозоиды, больные обычно бесплодны. Уровень тестостерона в крови низкий, что приводит к нарушению развития вторичных половых признаков. У больных имеется склонность к высокому росту (тестостерон ускоряет окостенение эпифизов) и евнухоидный внешний вид с высоким голосом, маленьким пенисом и ростом волос по женскому типу. Также иногда наблюдается гинекомастия. Иногда наблюдается снижение интеллекта. Диагноз синдрома Кляйнфельтера может быть установлен при нахождении телец Барра в соскобах буккального эпителия у лиц, имеющих мужской фенотип или при анализе кариотипа.

· Синдром ХХХ (“суперженщины”) - присутствие третьей Х-хромосомы у женщин. Большинство пациентов являются нормальными. У некоторых наблюдаются нарушения умственного развития, нарушения менструального цикла и снижение фертильности (плодовитости).

· Синдром ХYY - присутствие лишней Y-хромосомы у мужчин. Большинство пациентов нормальные.

У некоторых может наблюдаться агрессивность поведения и легкое отставание в умственном развитии.

· Синдром Дауна является наиболее частым аутосомным нарушением. Он возникает в результате наличия третьей 21 хромосомы, что приводит к развитию характерных клинических проявлений.

Дети имеют характерный косой разрез глаз с уплощенным профилем, кососмотрящие глаза, резко выраженные вертикальные кожные складки, прикрывающие медиальный угол глазной щели, так называемое сходство с лицами азиатов, раньше называемое “монголоидным”. Постоянным признаком является отставание в умственном развитии. 30% пациентов имеют врожденные пороки сердца. Также у этих больных повышена заболеваемость различными инфекциями, язвами двенадцатиперстной кишки и острой лейкемией. Мужчины с синдромом Дауна обычно бесплодны, а женщины могут рожать детей. Потомки матерей с синдромом Дауна могут быть нормальными, потому что лишняя 21 хромосома содержится не во всех гаметах.

Рис. 4.7. Дети с синдромом Дауна.

· Синдром Эдвардса - трисомия 18 хромосомы (47ХХ/ХY, +18) встречается редко.

Клинически он проявляется отставанием в физическом и умственном развитии, сопровождаемым характерными физическими недостатками, такими как “стопа рокера” и сжатые в кулаки руки с перекрещивающимися пальцами. В результате тяжелых поражений дети редко выживают более года.

· Синдром Патау - трисомия 13 хромосомы (47ХХ/ХY, +13) также встречается редко. Большинство детей умирает сразу после рождения.

Трисомия 13 хромосомы характеризуется нарушением развития подкорковых структур мозга (отсутствие обонятельных луковиц, слияние лобных долей и единственный желудочек головного мозга) и срединных структур лица (расщепление губы, расщепление твердого неба, дефекты носа, единственный глаз [циклоп]).

IV. Цитоплазматические (митохондриальные) мутации возникают в результате мутаций в плазмогенах, находящихся в ДНК-содержащих клеточных органеллах - митохондриях. Некоторые патологии, связанные приводящие к мужскому бесплодию, связаны с этим видом мутаций. Некоторые виды близнецовости могут быть обусловлены этими же причинами, при этом наследуются, как правило, только по женской линии.

В стандартной родословной используются простые условные обозначения и правила:

Мужчины всегда изображаются в виде квадратов , женщины - в виде окружностей .
Пациент, обратившийся к генетику для составления родословной - пробанд – обозначается стрелкой.
Графически изображаемые связи между членами родословной бывают только трех видов: "мужья-жены", "дети-родители" и "братья-сестры".
Супруги, братья и сестры (в т. ч. двоюродные и троюродные) всегда изображаются на одном горизонтальном уровне (т. е. в одном поколении). Разница в возрасте не играет никакой роли.